Vergeet de wereld hoe je die nu kent. In Wasteland 2 is de aarde in 1998 onherstelbaar verwoest door een nietsontziende nucleaire oorlog. Op de dag van de rampspoed werkte een groep Amerikaanse ingenieurs in het desolate zuidwesten van de Verenigde Staten. In het woestijngebied bouwden ze aanvankelijk bruggen, maar na de destructieve gebeurtenissen moesten ze kleine gemeenschappen van overlevende opbouwen. Veel soldaten zochten onderdak in de overgebleven gevangenissen. De militairen vroegen overlevenden uit de regio om zich bij hen te melden. Jaren later vormden ze de Desert Rangers. Deze eenheid van reddingswerkers moet andere overlevenden van de nucleaire slachting vinden en redden.

Wasteland 2 is een role-playingame met verschillende partijen. Spelers hebben zeven personages tot hun beschikking. De Rangers zijn aan te passen naar eigen inzicht, wat de reddingswerkers een eigen individuele identiteit geeft. Houd ook rekening met de persoonlijkheid en meningen van de andere Rangers.