Monsters vs. Aliens is gebaseerd op de gelijknamige animatiefilm van DreamWorks en draait om het redden van de aarde. Dit doe je met een team van vijf verschillende grappige monsters, namelijk The Missing Link, B.O.B., Ginormica, Insectosaurus en Dr. Cockroach, Ph.D. De eerste vier zijn speelbaar, terwijl Dr. Cockroach beschikbaar wordt als een tweede speler meedoet in de coöperatieve spelmodus voor twee personen.

Ieder personage heeft zijn of haar eigen specifieke aanvallen en krachten. Zo kan B.O.B. tegenstanders opslikken en uitspugen, kan de enorme Ginormica op rollerskates door steden rijden en is Dr. Cockroach de genie op de achtergrond die zijn teammaten kan helpen en bijstaan. Met deze personages verken je het San Francisco en kom je allerlei verschillende locaties uit de film tegen.