In de game van Spiderman 3, die gebaseerd is op de gelijknamige film, speel je niet alleen met onze geliefde spinnenheld, maar ook met zijn duistere kant. Hierin heeft Spiderman een zwart pak aan waarmee zijn krachten, bewegingen en uithoudingsvermogen anders zijn dan met het rode pak. Spiderman krijgt hierdoor een heel arsenaal aan nieuwe spelbewegingen om zijn tegenstanders het stof te doen laten bijten. Het zwarte pak is echter moeilijk om te besturen, dat is de prijs die je betaald voor de unieke superkrachten.

Spiderman 3 speelt zich wederom af in New York. Spelers kunnen vrij staan en gaan waar ze willen in de enorme stad. Spelers kunnen zelf bepalen hoe ze het spel willen doorlopen. Gaan ze voor de primaire verhaallijn? Of volgen ze een alternatieve verhaallijn als sidequest. De stad zit vol met wolkenkrabbers waar je langs kunt slingeren. Tevens zijn er metro's, is er verkeer en zijn er natuurlijk andere slechteriken bekend uit de film en stripboeken. Sterker nog: er zijn zelfs drie vijandelijke bendes die de stad onveilig maken. Jij als Spiderman kunt deze uitschakelen in de vele missies die het spel rijk is.

De gangs maken verschillende delen van de stad onveilig. Spiderman kan deze gangs verslaan. Hierdoor gaan de criminele statistieken in dat gedeelte van de stad omlaag. Gebeurt dit niet, dan word de chaos er alleen maar groter. Maar zo simpel zal dit niet gaan. De kunstmatige intelligentie van de tegenstanders is flink verbeterd, waardoor tegenstanders om hulp roepen, je proberen in de val te lokken en delen van de stad proberen te veroveren.

Tevens bevat Spiderman 3 een nieuw vechtsysteem. Hiermee kunnen spelers Spiderman combo's laten uitvoeren, deze aan elkaar proberen te linken en speciale aanvallen loslaten. Verder is elk personage in de game voorzien van nieuwe animaties en vechtstijlen waardoor de slagen, schoppen en web-attacks; van Spiderman er overtuigend uit zien.

Hoe meer bijzondere verrichtingen je met Spiderman voltooit, hoe beter hij zal worden in verschillende vaardigheden. Zo word hij naarmate je verder komt in het spel slimmer, sneller en sterker waardoor hij bijvoorbeeld zwaardere objecten kan optillen. Eveneens zal hij nieuwe bewegingen leren, zoals speciale web-attacks en vechtmoves.