Bionic Commando is een actiespel en speelt zich 10 jaar af na de gebeurtenissen van het origineel. Het verhaal draait om Nathan Spencer, Deze ten onrechte ter dood veroordeeld agent is de enige overlevende van een verwoestende terroristische aanslag. Hij krijgt een deal aangeboden: als hij de terroristen weet te verslaan zal zijn naam weer in ere worden hersteld. Met een bionische arm moet Spencer zich een weg banen door een verwoeste stad vol robotachtige wezens.