In dit Rainbow Six-deel leid je Team Rainbow, ’s werelds beste antiterrorisme-eenheid in een nieuwe missie. Het team moet op onbekend terrein een terrorist met biowapens onschadelijk maken. De strijd wordt heftiger wanneer het team persoonlijk wordt aangevallen door een terroristische organisatie. Normaal gesproken moet het Rainbow-team andere mensen redden, dit keer moeten gaat het om hun eigen levens. De singleplayer van Lockdown heeft een duisterder verhaallijn dan de eerdere games.

Deze game bevat alle ingrediënten die de Rainbow Six-franchise populair hebben gemaakt. Zo draait deze shooter voor een belangrijk deel om de juiste strategieën. Je kunt niet als Rambo een ruimte inrennen en beginnen te schieten, maar met beleid en de juiste planning de terroristen onschadelijk maken. Dit kun je doen met twee verschillende personages. Ding Chaves is de dappere leider van het team en Dieter Weber is een sluipschutter die het team van afstand dekking moet geven.