Resident Evil 6 is een actiespel met een horrortintje. Leon S. Kennedy en Chris Redfield, helden uit eerdere spellen uit de reeks, moeten een virusuitbraak bestrijden. Midden in een Chinese stad dreigt iedereen in zombies te veranderen.

Het is tien jaar sinds het incident in Raccoon City en de president van de Verenigde Staten heeft besloten de waarheid open en bloot op tafel te leggen. Leon S. Kennedy staat aan de zijde van de president als overlevende van Raccoon City. Tijdens de openbaring vindt er een biochemische aanval plaats. Leon wordt gedwongen de president, de veranderd is in een onherkenbaar monster, neer te schieten.

Op datzelfde moment vindt in China een soortgelijke aanval plaats. Chris Redfield, een lid van het Bioterrorisme Veiligheidsteam, is ter plaatse om een uitbraak tegen te houden. De hele wereld is in angst, niemand is meer veilig.

Voor het eerst in de serie moeten Chris en Leon samenwerken tegen de zombie-dreiging. Nieuwe karakters helpen het tweetal, en iedereen heeft zijn eigen perspectief en visie op het virus en de bijbehorende horror!