S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky speelt zich af voor de gebeurtenissen van S.T.A.L.K.E.R. Shadow of Chernobyl. De game plaatst je in de schoenen van de huurling-s.t.a.l.k.e.r. Scar die vecht voor zijn leven in de Zone. In de nieuwe gebieden binnen de Zone leven verschillende s.t.a.l.k.e.r.s. in groepen die met elkaar in oorlog zijn. Scar komt tussen de verschillende facties te staan en het is aan de speler om te bepalen aan welke zijde hij de meeste kans heeft om te overwinnen.

Net als zijn voorganger is Clear Sky een First Person Shooter in combinatie met een Role-Playing Game. Zodoende zul je niet alleen veel moeten schieten, ook moet je goed nadenken. Dat is ook nodig, want de tegenstanders zijn voorzien van een verbeterde kunstmatige intelligentie. De keuzes die zij in het slagveld maken zijn nu namelijk afhankelijk van de situatie waarin ze zich bevinden.

Dat is uiteraard niet de enige vernieuwing in Clear Sky. Zo bevat de game veel nieuwe en verbeterde omgevingen, kun je nu ook snel reizen en is het mogelijk om bepantsering en wapens te repareren. Ook de multiplayer-modus is flink uitgebreid en kan nu met maximaal 32 personen gespeeld worden.