Nadat je vliegtuig in ijskoude onbekende wateren is neergestort ontdek je een verroeste duikersklok waarmee je afdaalt naar Rapture, een stad die verborgen ligt onder het zeeoppervlak. De stad is oorspronkelijk gebouwd als een idealistische gemeenschap voor een handmatig gekozen groep wetenschappers, kunstenaars en industriëlen. Het ideaalbeeld bestaat echter niet meer. De stad ligt nu vol met lijken. Om elke hoek staan genetische gemuteerde inwoners klaar om je te grazen te nemen. Supersterke lijfwachten, Big Daddy's, lopen door de gangen van Rapture en beschermen kleine meisjes die de doden beroven.

Die kleine meisjes beroven de doden van Adam. Al snel kom je er achter dat jij die Adam ook hard nodig hebt. Adam en Eve zijn namelijk stoffen waarmee je Plasmids genetisch kunt inbouwen in je lichaam. Deze Plasmids zijn speciale krachten. In Bioshock kun je namelijk niet alleen vertrouwen op vuurwapens, er komt meer bij kijken om je belagers af te slaan. Plasmids zijn er in allerlei soorten en maten, je krijgt bijvoorbeeld telekinetische krachten, vuurkrachten, ijskrachten en electrische krachten. Door creatief om te springen met deze krachten, door apparaten te hacken en door altijd goed na te denken over wat je doet kun je je vijanden verslaan, uitzoeken wat er met Rapture gebeurd is en ontsnappen.